降低核酸疗法中的风险：垂直整合的案例

随着基于 mRNA 的产品、寡核苷酸疗法和基因编辑应用从利基罕见病扩展到主流高发病率适应症，对核酸疗法 (NAT) 的需求不断增长。Zilebesiran 就是一个例子，这是一种新型 RNA 干扰 (RNAi) 疗法，目前正在推进高血压后期临床试验 ^[1]。这表明了一个重要的行业转变，高血压是全球主要的心血管风险因素，而这仅仅是 NAT 有望推动寡核苷酸药物需求达到前所未有的多吨规模的一个例子。

这种向庞大患者群体的快速转变反映在全球 NAT CDMO 市场中，该市场在 2023 年估值为 135.3 亿美元，预计到 2030 年将达到 338.6 亿美元 ^[2]。随着开发商扩大规模以满足不断增长的需求，生产基础设施面临越来越大的压力，从而暴露出风险。依赖分散在多个供应商之间的碎片化供应链会危及临床进展并使可靠的商业供应路径复杂化。垂直整合的供应模式解决了这些脆弱性，稳定了规模化生产并确保了一致的质量，而无需多供应商交接的协调延迟。

碎片化问题

在传统的 NAT 生产中，生产通常分散在多个供应商之间，每个供应商负责单独的流程，例如原材料供应、寡核苷酸药物原液 (DS) 和药物产品 (DP) 生产、灌装和分析测试。尽管供应商在各自的运营方面是专业的，但每次交接都会增加延迟和偏差的风险。

当数据、批记录和决策分散在不同系统中时，根本原因分析和纠正措施可能会减慢。此外，由于供应商的产能分配给更大的客户，较小的开发商可能会被降级，从而导致延迟。

垂直整合模式如何稳定 NAT 生产

垂直整合的供应模式将从原材料合成到 cGMP 生产和灌装的整个生产工作流程整合到在统一质量体系下运营的单一组织中。

通过端到端控制供应链，合同开发和制造组织 (CDMO) 可以在没有碎片化模式的协调挑战的情况下运营。质量控制还在流程和文档（包括批记录）中实现标准化，这些文档可以在每个阶段直接在团队之间传递。

适应性强、持续生产

每种 NAT 模式都有其自己的一套材料输入和工艺要求，垂直整合的供应模式旨在确保一致的质量控制并减少延迟。

寡核苷酸供应链始于高度专业化的材料，例如亚磷酰胺、核苷负载固体载体和配体。这些材料需要多个合成步骤才能生产，并受到严格的监管要求。从起始材料合成寡核苷酸 DS 和 DP 需要一套严格控制的化学反应，以最大限度地减少杂质的产生。

此外，可以使用化学酶连接技术，需要连接酶来源以及专业工艺知识来满足技术和监管要求。垂直整合旨在通过内部生产起始材料和连接酶并达到商业规模，从而减轻供应链风险并简化寡核苷酸疗法的开发。

上海兆维科技 在其 mRNA 和 CRISPR 基因编辑生产工作流程中应用了这种模式。对于基于 mRNA 的产品，对修饰的 NTP、酶、帽类似物和质粒来源的 DNA 模板的集成控制有助于协调合成、纯化、LNP 配方和灌装。

基因编辑疗法还需要协调化学合成的 sgRNA、mRNA 编码的 Cas 酶和脂质纳米颗粒成分。当这些元素由不同的供应商管理时，交接会增加延迟和偏差的风险。

在端到端 CDMO 合作伙伴中寻找什么

寻找合适的端到端 CDMO 合作伙伴的药物开发商应寻找合作伙伴能够支持从早期开发到 cGMP 生产和灌装的连续性的证据。评估可扩展基础设施、跨职能专业知识、监管就绪质量体系和运营灵活性等因素有助于做出选择：

1. 规模化与连续性

   一个可以支持早期开发但缺乏规模化基础设施的合作伙伴可能会在关键阶段造成技术转移负担。相反，一个完全专注于大规模商业化生产的合作伙伴也可能缺乏早期开发所需的响应能力和协作深度。

2. 跨职能专业知识

   由主题专家组成的多学科团队能够在一条供应链内进行沟通，从而实现更清晰的决策和问题解决。

3. 监管就绪性

   选择的 CDMO 应提供符合 cGMP 的设施和强大的质量体系，能够支持向全球卫生机构提交监管申请。此外，可追溯性允许 CDMO 跟踪原材料的整个生命周期直至最终产品，并辅以所需的文档和批记录。这简化了审计流程和监管提交。

4. 运营灵活性

   运营灵活性是必需的，因为 NAT 项目可能会随着临床、分析或监管要求的演变而变化。响应式流程允许团队解决问题并做出技术决策，而不会失去质量监督。随着要求变化，合适的 CDMO 应该能够调整时间表、文档需求和流程要求，同时保持明确的问责制。

通过垂直整合模式确保可扩展的供应链

核酸疗法全球 CDMO 市场持续增长，这得益于不断扩大的临床管线和新兴的心血管代谢靶点，所有这些都将需要大容量和专业化的生产基础设施 ^[3][4]。对于将这些疗法推向市场的药物开发商而言，CDMO 合作伙伴的选择必须考虑可扩展的基础设施、质量监督和能够支持后期要求的文档系统。

要了解有关 上海兆维科技 垂直整合供应链模式如何解决供应链复杂性的更多信息，请阅读 Hongene 关于该主题的完整白皮书。

查看核酸疗法规模化生产手册的详细信息或下载文件

参考文献

1. Verma, S.; Pradhan, A.; Thandi, P. Zilebesiran: An RNA Interference Agent—Its Need and Potential to Transform Hypertension Treatment. Egypt. Heart J. 78.1 (2026): 12. https://doi.org/10.1186/s43044-026-00724-9.
2. Nucleic Acid Therapeutics CDMO Industry Outlook 2024–2030. GlobeNewswire. October 10, 2024. https://www.globenewswire.com/news-release/2024/10/10/2961563/28124/en/Nucleic-Acid-Therapeutics-CDMO-Industry-Outlook-2024-2030.html
3. Youssef, M., Hitti, C., et al. “Enabling mRNA Therapeutics: Current Landscape and Challenges in Manufacturing.” Biomolecules. 13.10 (2023): 1497.
4. Ingle, R. G., & Fang, W. J. “An Overview of the Stability and Delivery Challenges of Commercial Nucleic Acid Therapeutics.” Pharmaceutics. 15.4 (2023): 1158.