破解合成难题，兆维科技加速双靶小核酸药物临床转化！
近年来，双靶点寡核苷酸药物凭借其协同作用、避免联用疗法的优势，成为全球制药领域最热门的赛道之一。然而，尽管其前景广阔，这类药物的合成和生产仍面临多重技术瓶颈，成为阻碍管线进展的关键障碍。 市场火热：双靶点siRNA引领研发新浪潮 当前，全球众多药企正紧锣密鼓地布局双靶点寡核苷酸药物领域，推动药物开发迈向临床应用。特别是双靶点siRNA（小干扰RNA）药物，凭借其“同时沉默多个关键致病基因”的突破性优势，成为克服单靶点干预局限性的关键解决方案。近期行业动态充分印证了这一趋势： 9月2日，RNAi先驱John Maraganore创立的Corsera Health宣布其双靶点siRNA药物计划于2025年底前进入临床。该药物同时靶向PCSK9 和AGT，用于治疗高血脂症。 紧随其后，9月17日迈威生物通过一个临床前双靶siRNA管线的“NewCo模式”成功出海，与Kalexo达成潜在总额高达10亿美元的合作。。 同期在第18届国际IgA肾病 研讨会上，前沿生物首次发布具有全球首创潜力的双靶siRNA药物的临床前数据。该药物对双靶点的抑制率高达约95%，且有望实现每4-6个月给药一次的突破性给药周期。 而就在最近，10月21日，圣诺医药自主研发的双靶点siRNA药物SA1211正式获得NMPA临床批件，成为全球首个进入临床阶段的用于治疗慢性乙肝（HBV）的双靶点siRNA管线。 热潮背后：双靶点siRNA的技术突破与治疗增效 上述案例所反映的热度，源于双靶点siRNA独特设计带来的优势。传统siRNA由互补的正义链和反义链组成（图1，A），而双靶点siRNA通过连接子将两个siRNA单元串联（图1，B），形成一个整体。其中，反义链a和反义链b可设计靶向不同的mRNA靶点，从而实现双重靶向（dual-targeting）。 图1. 传统siRNA（A）和双靶点siRNA（B）结构示意图 这种双靶点设计带来以下治疗优势： 协同增效，突破单靶点局限。许多疾病并非由单一因素驱动。双靶点设计能够实现对疾病过程中多个通路进行协同干预。以时安生物的SA1211为例，这款靶向HBV的双靶点siRNA同时靶向HBX基因（HBV X蛋白）和PD-L1基因（程序性死亡配体1）。抑制HBX mRNA和PD-L1 mRNA分别可以阻断病毒复制，同时“唤醒”免疫系统，减少HBV免疫逃逸。 避免联用疗法，降低剂量相关毒性。相较于使用两种不同的siRNA联用，双靶点siRNA的总给药剂量更低，从而避免了高剂量带来的毒性，提高了安全性。 体内暴露可控，避免双峰现象。从PK（药代动力学）角度看，两个独立的siRNA其吸收和清除速率不同，会导致两种药物的血药浓度曲线出现“双峰”现象。而作为单个分子，双靶点siRNA则不存在这一现象，能够实现对两个靶点的同步沉默，达到更好的协同增效。 机遇中的挑战：双靶点寡核苷酸合成生产的“高门槛” 双靶点siRNA在带来上述优势的同时，也给合成带来了显著挑战，成为管线进展的关键阻碍： 正义链长度翻倍。由于双靶点siRNA的正义链需要与两条反义链互补，其长度达到40nt左右，是传统siRNA正义链的两倍。因此，固相合成所需偶联步数更多，累积收率显著降低。 额外连接子（Linker）修饰。不同于传统siRNA，正义链还需要引入linker修饰。以TEG（四乙二醇）linker为例，如果使用TEG亚磷酰胺进行合成，不仅会增加偶联步骤的数量，其带来的空间位阻也会进一步降低合成效率。 大规模生产。Corsera Health近期公布其针对高血脂症双靶点siRNA药物临床计划，标志着双靶siRNA向常见代谢疾病领域进军。这意味着双靶siRNA在未来会有更广的用户覆盖和更大的规模化生产需求。考虑到上述的合成门槛，双靶siRNA的大规模生产将成为一个重大挑战。 上海兆维科技双平台驱动：破局双靶点siRNA产业化难题 作为全球领先的基因单体供应商，上海兆维科技深耕核酸领域近30年。在不断完善现有固相合成平台的同时，我们正开创性地推出化学酶法连接合成平台，以助力双靶点siRNA的产业化。...
